Pensare: come funziona la nostra mente?

Le connessioni sinaptiche possono modificarsi nel tempo secondo un fenomeno noto come plasticità sinaptica con cui si fa riferimento alla capacità del sistema nervoso di rimodellarsi attraverso l'instaurazione, la modifica dell'intensità o l'eliminazione delle sinapsi. Questa capacità consente al sistema nervoso di modificare la propria struttura e la propria funzionalità in modo più o meno duraturo e dipendente dagli eventi che li influenzano. Le sinapsi si formano attraverso la scarica di segnali elettrici che dal neurone pre-sinaptico, raggiungono il neurone post-sinaptico, portando alla formazione del pensiero, alla ricezione di segnali sensitivi, o allo stimolo motorio.

La plasticità sinaptica è la proprietà neurobiologica alla base di fenomeni come l'apprendimento e la memoria, e consente un aumento o una riduzione dell'intensità delle sinapsi. Il processo di apprendimento inizia con la trascrizione dei segnali centrali a livello della corteccia cerebrale che vengono trasmessi poi all'ippocampo, dove si ritiene si formino nuovi ricordi. La forza di una sinapsi viene misurata in funzione del livello di eccitabilità del neurone post-sinaptico in risposta ad un dato stimolo in arrivo dal neurone pre-sinaptico. Quando un neurone glutammatergico è stimolato, il potenziale d'azione attraversa l'assone e, arrivato alla terminazione, induce la stimolazione di glutammato nello spazio inter-sinaptico. Il glutammato raggiunge, quindi, la superficie del neurone post-sinaptico, dove lega i suoi recettori specifici: AMPA e NMDA, che sono entrambi canali ionici attivati dal legame del glutammato, spesso compresenti sullo stesso neurone. 

Quando la stimolazione del neurone pre-sinaptico è modesta o avviene raramente (long term depression) nello spazio sinaptico viene liberato poco glutammato: entrambi i recettori vengono legati, ma soltanto i recettori AMPA si aprono portando auna debole depolarizzazione della membrana del neurone post-sinaptico; i recettori NMDA, al contrario, restano chiusi a causa della presenza di un atomo di Magnesio (Mg++) nel loro canale centrale. Quindi, quando un ricordo viene rievocato a bassa frequenza e a bassa intensità, avviene un processo di long term depression che indebolisce lentamente le sinapsi corrispondenti fino a farle scomparire. Difatti, la LTD rappresenta una decrescita del potenziale post-sinaptico eccitatorio di un neurone. 

Viceversa se il segnale inviato all’ippocampo dalla corteccia cerebrale è forte e ripetuto più volte, si formano ricordi a lungo termine, che vengono ritrasmessi alla corteccia cerebrale, dove vengono immagazzinati. Una stimolazione ad alta intensità o ripetuta spesso da parte del neurone pre-sinaptico rafforza nel tempo la sinapsi con il neurone destinatario dello stimolo, secondo un fenomeno noto come LTP, ritenuto alla base della formazione dei ricordi. La plasticità sinaptica di tipo LTP dipende da tanti fattori, il più importante dei quali è il recettore NMDA per il glutammato, che si situa a cavallo tra i recettori aperti da ligando, cioè aperti dal legame con un neurotrasmettitore e quelli aperti da voltaggio, cioè quelli che si aprono quando la membrana cellulare raggiunge un certo potenziale di membrana. Il potenziamento a lungo termine (Fig. 1.2) può verificarsi a livello di tutte le sinapsi eccitatorie presenti nel cervello ma le sinapsi meglio caratterizzate su questo fronte sono le sinapsi presenti nell’ippocampo che utilizzano il glutammato (Glu) come neurotrasmettitore. Si può affermare che la LTP è una forma di plasticità sinaptica che ha la capacità di modificare il cervello sia funzionalmente che strutturalmente in seguito agli eventi della vita quotidiana, producendo un potenziamento delle trasmissioni sinaptiche che si mantengono a lungo termine. Quindi, la LTP consiste nella facilitazione a lungo termine della comunicazione fra due neuroni, in seguito all’attivazione prolungata della sinapsi che li collega.

Il cervello è costituito da miliardi di neuroni che comunicano tra loro attraverso spazi di connessione chiamati sinapsi (Fig.1.1): ogni neurone dispone di migliaia di sinapsi o connessioni per interagire con altri neuroni e ciò genera una rete di comunicazione estremamente complessa, dalla quale dipendono tutte le funzioni cerebrali.

Fig.1.1: Formazione di una sinapsi

Fig.1.2: Long Term Potentiation

Quando la stimolazione del neurone pre-sinaptico è forte o ripetuta, nello spazio sinaptico viene liberata una grande quantità di glutammato: in questo caso, il recettore AMPA resta aperto più a lungo, lasciando entrare nel neurone post-sinaptico una consistente quantità di ioni sodio (Na+). La forte depolarizzazione della membrana post-sinaptica che ne deriva disloca lo ione magnesio (Mg++) dal canale centrale del recettore NMDA, permettendo l’apertura e, quindi, l’ingresso nel neurone post-sinaptico di altri ioni sodio (Na+) ma soprattutto di ioni calcio (Ca++), che sono i mediatori dell’induzione del potenziamento a lungo termine. La depolarizzazione della membrana post-sinaptica è una condizione necessaria per attivare il recettore NMDA per il glutammato al fine di indurre LTP.

Il potenziamento a lungo termine avviene in due fasi. Nella fase precoce (early LTP), che è considerata la base biologica della memoria a breve termine (persistente per diverse ore) gli ioni calcio innescano una via di trasduzione del segnale che attiva diverse protein-chinasi, in particolare la CAMKII e la PKC, che facilitano la comunicazione sinaptica in due modi:

1) attraverso la fosforilazione dei recettori AMPA già presenti nella membrana post-sinaptica, con conseguente incremento della loro conduttanza per il sodio e maggiore ingresso di ioni di sodio (Na+) nel neurone post-sinaptico;

2) reclutando ulteriori recettori AMPA immagazzinati nei depositi intracellulari ed esponendoli sulla membrana del neurone post-sinaptico;

Nella seconda fase (Late LTP), che è centrale per la formazione della memoria a lungo termine, per potenziare ulteriormente la connessione tra i neuroni, vengono prodotte nuove proteine, da cui dipende l’attivazione della trascrizione di specifici geni e la conseguente produzione di nuovi recettori AMPA e di altre proteine che promuovono la creazione di nuove spine dendritiche e di nuove connessioni sinaptiche.

Tre le caratteristiche più importanti della Long term potentiation abbiamo:

· Specificità dell’input, con cui si intende che la simultanea attivazione dei neuroni non induce LTP nei neuroni adiacenti, ma solo in quelli connessi alla stessa sinapsi;

· Cooperatività, per cui uno stesso grado di trasmissione sinaptica che da sola non produrrebbe un potenziamento, se avviene in contemporanea ad all’attività di altre sinapsi, potrà indurre Long term potentiation;

· Associatività, per cui l’induzione di una LTP data da una forte attivazione sinaptica, può favorire l’induzione di una LTP a carico di una sinapsi vicina che con un’attivazione singola non andrebbe incontro ad un potenziamento;

Ogni stimolo presente nell’ambiente esterno e interno, porta all’attivazione di un pattern neuronale, che si traduce in un processo di pensiero. La frequenza con cui un determinato pattern neuronale viene attivato, porterà o meno al suo rafforzamento (LTP vs LTD) e questo spiega perché le persone tendono a reagire nello stesso modo in situazioni simili. L’ipotesi che alla base di alcune malattie mentali possa esserci una plasticità sinaptica disfunzionale che genera, per apprendimento associativo, memorie implicite disfunzionali, è stata confermata da numeri studi. Tale processo è stato verificato nel caso del disturbo ossessivo-compulsivo, dei disturbi dissociati, del disturbo post-traumatico da stress, dei disturbi d’ansia e della dipendenza da sostanze. L’idea alla base è che i neuroni che si attivano contemporaneamente, si legano simultaneamente dando origine a memorie disfunzionali attraverso l’associazione di esperienze apparentemente disgiunte tra loro che verrebbero potenziate nel corso del tempo da fenomeni di LTP.

Anche nel caso delle memorie avversative, funzionali per l’adattamento e la sopravvivenza, si verifica tale processo. In questi casi uno stimolo non reale, ma parzialmente neutro, diventa predittivo di conseguenze dannose che danno origine ad attacchi di panico, fobie e ansia. Tali disturbi sono interpretabili come reazioni di difesa incontrollabili e ripetitive, dipendenti da un abnorme condizionamento alla paura, codificato come LTP nell’amigdala laterale. Possiamo ritrovare episodi di plasticità sinaptica aberrante anche dal punto di vista motorio. Difatti, lo svolgimento di un determinato compito o abilità diventa automatico perché queste memorie si rafforzano nei gangli della base attraverso LTP cortico-striatale. Questo stesso meccanismo lo troviamo anche alla base di abitudini motorie patologiche come i tic, le stereotipie, le manifestazioni motorie del disturbo ossessivo-compulsivo, e anche nelle fasi tardive delle tossicodipendenze.

Il concetto di plasticità sinaptica è interessante, poiché significa che è possibile passare da pensieri/azioni negative a pensieri/azioni positive o provare a cambiare atteggiamento: difatti, il monitoraggio di un pensiero o di un atteggiamento causerà un cambiamento nel pattern di attivazione neuronale, che alla fine porterà alla messa in atto di un nuovo comportamento.

Fig.1.1:https://www.ingegneriabiomedica.org/news/neuroscience/prima-sinapsi-artificiale-ibrida-con-effetto-memoria-studio-francesca-santoro/

Fig.1.2: https://www.youtube.com/watch?v=KyQUBukwwO8